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氯胺酮的研究进展  

2008-11-25 13:39:44|  分类: 基础知识 |  标签: |举报 |字号 订阅

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氯胺酮为苯环己哌啶衍生物;是左旋 和右旋体的消旋混合物;1965年由Domino应用于临床;此药选择性作用于大脑联络通路,对脑干网状结构激活系统没有或很少有影响。氯胺酮抑制丘脑新皮层系统,但激活边缘系统;产生"分离麻醉"。主要应用于小儿麻醉;表浅小手术;烧伤换药;哮喘休克等病人诱导和维持。

一、NMDA受体

1、概念:NMDA受体是一种具有许多不同变构调控作用位点并对钙(Ca2+)高度通透的配体门控性离子通道。NMDA:有两个谷氨酸和两个甘氨的识别位点。NMDA至少有三种亚型:纹状体或激动剂优势结合亚型;丘脑或拮抗性剂优势结合亚型;小脑亚型,该型受体与竞争性或非竞争性拮 抗剂亲合力均较低。

2、NMDA:1991年Nakanish 首先从大鼠的脑内克隆出一种功能性的NMDAR亚基,叫NMDAR1。1992年Nakanish 又从大鼠的脑内克隆出四种新的NMDAR的亚基(NMDAR2A、NMDAR2B、NMDAR2C、NMDAR2D),实际上NMDAR是NMDAR1亚基和不同的 NMDAR2型亚基组成的异聚体。

3、NMDA:NMDA的分子结构:NMDAR1是一个938个氨基酸残基的跨膜蛋白,分子量105KD。它具有4个跨膜区膜型。NMDAR1和NMDAR2有细胞外的N-末端(潜在的糖苷化位点)而细胞内还存在有PKC和Ca2+/CaM PKⅡ 磷酸化位点。C-末端还可以与钙调素结合。

4、NMAD的调控:

(1)镁离子(Mg2+)有研究发现,应用全细胞电压钳技术和单通道记录法发现镁离子(Mg2+)以电压依存方式阻滞与NMDAR受体偶联的阳离子通道;

(2)锌离子(Zn2+ ) :锌离子(Zn2+ ) 可以阻断NMDAR的活动。其作用可能在细胞外。

(3)甘氨酸:生理浓度的甘氨酸增强NMDAR所介导的反应,甘氨酸明显增加NMDAR通道开放的概率,但不改变平均开放时间和单通道电流幅度。

(4)作用于PCP结合位点的药物:PCP 、氯胺酮、MK-801均可以作用于NMDAR的PCP结合位点。特点:应用依赖型或激动剂依赖型;电压依赖型(负的膜电位时)。

(5)多胺类 多胺类对NMDAR的调节复杂既有增强作用又有抑制作用。多胺的抑制作用是电压依赖性的;而增强作用可能与NMDA与甘胺酸的亲合力有关。

(6)细胞外液的酸碱度:细胞外液的酸碱度也可影响NMDA的功能。当p H 为6.6或6.9时,海马神经元的NMDAR的作用可明显抑制。当p H 为7.3时,小脑颗粒神经元的NMDAR也部分被抑制。

5、成年大脑中,NR1亚基mRNA分布广泛,而四种NMDAR2亚基在大脑的分布表现出特异性。NR2A:大脑皮质、海马、小脑颗粒细;NR2B:前脑;NR2C:小脑;NR2D:丘脑、脑干、嗅球。

6、作用部位:

脑:1972年Mmassopust 对猕猴丘脑侧核有选择性的抑制作用。氯胺酮只阻断与痛觉有关带情绪传入信号(脊髓网状束)。氯胺酮对延髓内侧网状结构有高度选择性抑制,而其中的一些核团是传递伤害性信号的转换站。

脊髓:静脉与蛛网膜下腔分别对犬经脊髓记录 的皮层诱发电位(ISEPS)的影响不同,静脉10mg/kg时对ISEPS 几乎无影响,而蜘网膜下腔1mg/即有显著作用,ISEPS 波幅减潜伏期延长,表现与局麻药作用相似。

外周神经:宋学军等记录了局部应用氯胺酮的神经干的复合动作电位,发现氯胺酮能可逆神经冲动在外周有髓纤维和无髓纤维上的传导,其作用并非通过突触的受体而是通Na+和K+通道。

7、作用途径

(1)氯胺酮拮抗NMDA受体 氯胺酮通过与NMDA受体的苯环己哌啶位点结合,非竟争性抑制谷胺酸对该受体的激活,且对NMDA的阻滞有时间和刺激频率的依赖性。已有研究表明氯胺酮的镇痛、麻醉作用与NMDA受体上氯胺酮的原发作用位点被阻滞有关。

(2)非NMDA谷氨酸受体:以前认为氯胺酮不与非NMDA谷氨酸,受体结合;近来发现氯胺酮抑制非NMDA谷胺酸受体;而这一抑制可能由谷氨酸、一氧化氮、环磷酸鸟苷系统介导。

(3)阿片受体:Ket对G 蛋白偶联受体族中的阿片受体的激活较少参与镇痛。但氯胺酮的致幻作用可用与k 的受体的作用来解释。k受体的激动剂能引起相应的效果,与阿片受体的亲合力低1/10---1/20,纳络酮不能逆转Ket的镇痛效应。

(4)胆碱能受体:无论是烟酰胆碱(N)还是毒菌碱(M)受体均受氯胺酮所抑制,且与其部分副作用有关。

(5)肾上腺素能受体:氯胺酮能抑制中枢及外周去甲肾上腺素,肾上腺素的摄取,不仅导致突触反应时间延长,且增加NA进入循环的量。

对多巴胺和5-羟色胺(5-HT)的摄取也有抑制效果,从而增加中枢多巴胺能神经的活性。Grisp用5-HT拮抗剂----二甲麦角新碱可拮抗鞘内注射氯胺酮的镇痛作用。氯胺酮引起的呕吐也涉及这一机制,可用枢丹来治疗。

二、S(+)氯胺酮

早先的商用氯胺酮是S(+)和 R(-)的消旋混合物,最近S(+)氯胺酮已在欧洲有售。S(+)氯胺酮与消旋混合物有如下的差别:

(1)动物实验表明S(+)氯胺酮对NMDA 、 阿片受体、M胆碱受体的亲合力比R(-)的高3-4倍、2-4倍和2倍。

(2)而对5-HT的抑制仅为R(-)的一半。

(3)两者对钙通道及NA 的释放的抑制、对NA的再摄取的抑制无差别。

(4)人体对S(+)的清除率显著高于其消旋体

(5)Ryder等人发现S(+)在催眠和镇痛强度上分别高出对映体1.5-3倍,较消旋混合物高出2.5倍。

(6)等效剂量的S(+)较R(-)较少引起动物的肢动。

(7)尽管S(+)引起的血浆儿茶酚胺的浓度显著低于其对映体,但两者对血流动力学的影响并无差异。S(+)Ket与消旋Ket的临床强度之比为2:1,前者的麻醉剂量仅为后者的一半。达到相同麻醉效果的苏醒时间短,且等剂量的S(+)Ket血药浓度较消旋Ket低2-3倍,苏醒期感觉更舒适。

三、神经外科

1、ICP的影响:长期以来,有颅内压增高倾向的患者一直被视为氯胺酮的禁忌。但现在的认识有了一些改变。

(1)消旋的Ket可增高ICP,特别是对事前已有ICP增高者,且剂量大于1mg/kg。增高的原因脑血管的自身调节受损和呼吸抑制引起的高碳酸血症。

(2)Pfenninger研究发现若维持PCO2 Ket 0.5-5mg/kg也不增加ICP。

(3)Albanese(1999)研究发现,用异丙酚镇静并控制通气的脑外伤者,静注1、3、5mg/kg均不增加ICP 。

2、对CBF的影响:

(1)消旋氯胺酮对CBF增加依赖当时的脑血管阻力,其机制涉及到高PCO2、脑局部的代谢的影响和阻滞钙通道。

(2)消旋氯胺酮对脑血管的自身调节尚无系统研究,S(+)氯胺酮不影响自身调节,不触发癫痫活动且能预防。

3、神经保护:脑缺血/缺氧引起的病理生理的链式反应中,兴奋性氨基酸的大量释放,NMDA的激活,钙离子的大量内流,是促使细胞结构破坏,神经元死亡的一个很重要的环节。

拮抗NMDA受体已被视为神经保护措施。Hoffman 等的动物实验发现,早期静注或连续静注大剂量的氯胺酮能有效减少缺血后的神经损伤。但给予小剂量或缺氧后才给药则无效。

Shapira等用鼠大脑创伤模型研究,在伤后2h腹腔注射180mg/kg,仍能减少脑梗死区域及神经元损伤。还有作者发现,S(+)型氯胺酮的脑保护 效果更佳,用S(+)型氯胺酮后神经元的存活率显著增加,轴突生长活跃,与神经再生相关的GMP-43的表达增加。

脑缺血时用氯胺酮似与传统的临床教学内容相抵触;氯胺酮的神经保护功能尚未得到公认,需要进一步的研究。

4、、扩张支气管:《中华麻醉学》2003、3、3(185-187)王俊科,异丙酚、氯胺酮对哮喘大鼠气道痉挛及气道渗出的作用。

(1)异丙酚、氯胺酮明显缓解卵蛋白引起的气道痉挛。相同剂量无差别(50mg,100mg/kg/h)

(2)相同剂量异丙酚、氯胺酮明显降低大鼠肺系数、肺湿干重比和肺含水量;

(3)静注异丙酚、氯胺酮明显减低肺组织伊文氏蓝的渗出。

四、抗炎及抗感染休克

1、抑制内毒素诱导的全血细胞的TNF-a.IL-6,IL-8的生成及人重组TNF-a诱导的IL-6,IL-8的产生。

2、抑制内毒素刺激引起的炎性单核细胞 TNF-a基因转录。

3、在内毒素休克模型中,氯胺酮抑制了内毒素引起的TNF-a增加和动脉压的下降代酸、低血糖、氧分压下降,降低了小鼠的死亡率。

4、抗炎作用:《中华麻醉学》2003、2、2(120-123)氯胺酮对嗜中性粒细胞粘附分子表达和超氧自由基产生的影响。

5、氯胺酮显著抑制PMN受刺激时的B-2型 结合素的表达;L-选择素蜕落和O2-的产生。

6、氯胺酮显著抑制PMN B-2型结合素的表达与构型无关。

五、氯胺酮与疼痛治疗

1、慢性疼痛:(1)慢性疼痛(糖尿病所致的神经病变、放疗后神经损伤、带状疱疹);(2)晚期肿瘤(对阿片耐受、痛觉过敏、异源性痛及社会因素);(3)血管病变所致的下肢慢性缺血性疼痛(4)慢性胰腺炎在其它镇痛药不满意的情况下可用氯胺酮。

2、氯胺酮与预镇痛:(1)氯胺酮是FDA认可的NMDA受体;(2)阻止疼痛在中枢的’上发条现象’;(3)静脉给予0.15-0.5mg或硬膜外腔预先给予60、30或20mg 可以减清术后疼痛。

3、氯胺酮与术后镇痛:(1)小剂量氯胺酮(肌注,2mg/kg;静注,1mg/kg;静脉输注≤20ug/kg/min)。(2)给药途经:肌肉注射(与阿片合用延长时间,血流动力学和呼吸。镇静及精神副作用并不多见);皮下途径(1.7ug/kg/min与吗啡2mg/h相似);静脉途径(单次0.3-1mg/kg;或0.4 mg/kg输14 ug/kg/min; 0.5mg/kg 后5.8-6.42 ug/kg/min; 1mg/kg 后 4ug/kg/minPCA单次剂量吗啡 1mg含氯胺酮0.04mg/kg);椎管内途径(因报道有脊髓毒性,在任何国家都未得到许可);其他途径(与鞘内新斯的明合用,与布比卡因局部侵润)。(3)术后镇痛的副作用:没有证据表明小剂量氯胺酮对呼吸有抑制;研究发现小剂量对心血管影响很小;对小剂量氯胺酮的致呕吐或抗呕吐没有研究;小剂量氯胺酮对知觉、认知和记忆的影响没有进行研究。

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