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局麻药的脊髓神经系统毒性的研究进展  

2008-09-10 15:32:51|  分类: 基础知识 |  标签: |举报 |字号 订阅

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任全

东南大学临床医学院 

1. 临床表现:发生率,体位和手术种类的影响:

1993年,Schneider(1)等报道了4例病人在利多卡因脊麻恢复后出现臀部及下肢的疼痛。至此,短暂性神经综合征(Transient Neurologic Syndrome, TNS)被定义为无特殊情况发生的脊麻完全恢复后出现的臀部及下肢的疼痛和感觉异常。在早期的文献报道中也称其为暂时性根性激惹(transient radicular irritation,TRI)和暂时性神经症状(transient neurologic symptoms, TNS)。这种疼痛的症状一般发生在脊麻作用完全消失后的早期,也就是术后数小时至24小时之间,从臀部开始向两下肢放射,疼痛的强度在轻度至重度不等(VAS 2-9.5),多在术后5天内自行消失。Zaric(2)等发现TNS的发生率约8.35%(1437例中有120例)。Freedman(3)等发现病人的体位和手术的种类对TNS的发生率似有影响,截石体位、肥胖和门诊病人是增加TNS发生率的明显因素。有报道TNS发生率在截石体位为30-36%,膝部关节镜手术为18-22%,而仰卧体位为4-8%。尽管早期的研究未能找到TNS的神经病理学证据,有作者建议将它称为暂时性神经症状(symptom)而非短暂性神经综合征(syndrome),最近的研究显示生物化学和解剖形态学改变支持TNS存在的结构学基础,因此认为,TNS是局麻药神经毒性的初级表现。

相对于TNS,马尾综合征(cauda equina syndrome,CES)是局麻药神经毒性的一个严重的表现。它不仅表现为(4)会阴区的麻木感和感觉减退,还有大小便功能的失常,约50%的病人出现下肢运动功能的障碍。马尾综合征的持续时间长,Rigler(5)等发现局麻药引起的马尾综合征症状在术后数十个月都没有消除。脊麻后马尾综合征的发生率很小,约0.02 to 0.07%(6),且更多地是发生在蛛网膜下腔置管的连续脊麻后。

常规的临床检查手段,如CT、MRI,均没发现TNS和CES有有意义的脊髓、椎管影像学改变,但病例分析发现,其他可能导致神经损伤的因素如直接的穿刺或留置管对神经的创伤、脊髓缺血和感染等可以被排除,而局麻药直接的神经毒性成为最大的可能。

2. 毒性与剂量、浓度和脊神经在局麻药中暴露的时间的关系 

早期的研究就发现,局麻药对脊髓神经系统的毒性随其剂量、浓度和作用时间成正相关。(7)Rosen等用羊和猴做动物实验发现,在蛛网膜下腔大剂量注射3%2-氯普鲁卡因,0.75%布比卡因,2%利多卡因至第七天时均能使部分羊产生后肢的运动障碍,猴虽然没有明显的症状表现,尸检表明羊和猴都部分出现了腰髓软膜下脱髓鞘及巨噬细胞浸润,因此认为大剂量鞘膜内注射局麻药在羊和猴身上都能引起神经毒性,而且局麻药之间的毒性相仿。(8)Li等以100μl/h的速度向鼠蛛网膜下腔注射2%2-氯普鲁卡因,0.5%布比卡因,1.5%利多卡因3h,6h和24h,试验表明60%的鼠在第七天时仍有残余的麻痹作用,其发生率与注射的时间相关。(9)Van Zundert等对40例病人进行了临床试验,发现将0.5-10%之间的不同浓度利多卡因(总量都为70mg)注入蛛网膜下腔时,其脑脊液中利多卡因的浓度只在注药后的前15分钟内有差异,且各浓度最终产生的效应无差异。由此可推断,局麻药在脑脊液中的扩散是均匀的,而高浓度和较长的作用时间都意味着局麻药剂量的增大。

3. 各种局麻药毒性之间的比较

几乎所有的局麻药在高浓度大剂量时都能引起神经毒性作用,而在临床剂量浓度下也均有神经毒性的发生的报道。(10)大量的临床和动物实验显示,利多卡因的相对神经毒性高于布比卡因,普鲁卡因,苯丙卡因,氯普鲁卡因,罗哌卡因等其他临床常用的局麻药。(2,3,10)在蛛网膜下腔应用利多卡因而产生TNS的相对危险性在4.35-7.16倍之间。甲哌卡因 (11) Mepivacaine腰麻和硬膜外麻醉,TNS的发病率6.4%,有报道它与利多卡因有相似的TNS发生率。

4. 毒性的损伤部位

(12)鞘膜内高浓度的局麻药可以造成脊髓神经系统的损伤,而损伤的部位起始于腹侧和背侧神经根入口区域的鞘膜外皮,尤其是由少突胶质细胞构成的鞘膜外皮,进一步可扩展到背索,神经根远侧部分及马尾。(13)而背索损害的典型的组织病理学特征为染色质溶解和空泡症。

5. 可能的毒性机理

在组织形态学上,TNS未能找到明确的毒性证据,因此被认为是局麻药毒性的低端表现;然而,(14)在体的和离体的实验都表明,局麻药可剂量依赖性地造成神经损害,损害表现在神经的肿胀、退变,神经脱髓鞘、空泡症、染色体溶解等。但局麻药引起神经毒性的确切机理还未完全阐明。研究表明,毒性的机理可能与以下因素有关:

a) 引起神经细胞的凋亡与坏死

(14)在离体实验中,利多卡因在12mM以下浓度就可以引起细胞的凋亡,呈剂量和时间的依赖性;如果浓度大于15mM则可引起以膜破坏为特征的细胞坏死,另外,苯丙卡因和布比卡因也有类似的作用。有研究表明,(15)局麻药在高于一个临界浓度时具有去污剂的特性——增溶作用,可以破坏膜的结构。有趣的是,不同局麻药的这个临界浓度与其临床效力相关。

b) Na离子通道与膜的兴奋性

局麻药是通过抑制电压门控性Na离子通道的Na离子内流而阻滞神经冲动的传导的。有研究显示,(16)局麻药的神经毒性与其Na通道的阻滞作用无关,因为,同样是选择性Na通道阻滞剂的TTX没有神经毒性作用。有趣的是,Na通道阻滞剂的作用是抑制神经细胞的兴奋性和传导性,作用于传入性的感觉神经表现为感觉的缺失或迟钝,作用于传出的运动神经表现为运动功能的障碍,而临床上TNS 表现为向两下肢放射的臀部神经病理性疼痛,提示传入神经的兴奋性增强,似乎也提示神经毒性与局麻药的Na通道作用无关。但是,Na离子通道在神经病理性疼痛的发病机制中起重要作用。有研究显示,(17, 18)神经的损伤和/或病变可引起神经细胞膜Na通道蛋白的亚型变化和重排,导致神经细胞膜的兴奋性增强,可能是TNS症状的病理基础之一。

c) 神经营养素

神经营养素有三个主要功能:发育期建立神经系统,保护和修复受损伤神经元以及促进生长和增进认知记忆过程中神经元连接。脊髓损伤可刺激运动神经元表达神经营养素受体(19)。郭树章等研究发现,鞘膜内注射NT一3能通过抑制Fas蛋白的表达抑制脊髓损伤后神经元凋亡,从而保护损伤的脊髓组织(20);能有效抑制NOS在脊髓损伤后的活性,从而减少了NO的生成,是促进大鼠脊髓损伤后运动功能恢复(21)。(22)Radwan等在体外研究了神经营养素对利多卡因所致的神经毒性的保护作用,发现神经营养素因子(neurotrophic factors, NTFs)--- 脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF), 胶质细胞源性神经营养因子(glial-derived neurotrophic factor, GDNF), 及神经营养因子3(neurotrophin 3)都可支持利多卡因所致的初级感觉神经元生长锥萎陷发生逆转,该作用呈浓度和暴露时间依赖性。

d) 谷氨酸和NMDA受体系统,AMPA受体系统

在中枢神经系统,谷氨酸是主要的兴奋型氨基酸类神经递质。NMDA受体和AMPA受体都是促离子型谷氨酸受体,都是阳离子通道,广泛存在于中枢神经系统和脊髓。NMDA受体被激活后使大量的Ca2+通过受体通道进入细胞内,AMPA受体开放时允许Na+内流和K+外流。有研究显示,地卡因注入鞘膜内可以使脑脊液中谷氨酸的浓度升高,其他局麻药也有类似作用。而,局麻药对脊髓神经系统的损害与神经细胞内的Ca2+浓度升高有关。因此,推测局麻药导致脊髓神经系统内兴奋型氨基酸谷氨酸的释放增加,进而激活NMDA受体使细胞内Ca2+浓度升高,造成细胞的损害,被认为是局麻药脊髓神经毒性的机理之一。同时,大量研究证明NMDA受体拮抗剂对于缺血性脑损伤具有保护作用。然而有离体实验证明,(23)脊髓背索容易受到兴奋性损伤是通过AMPA受体而非NMDA受体介导。在脊髓,AMPA受体在感觉和运动的生理性传导中起主要作用,而NMDA受体只在去极化有相当的幅度和时长时才作用,是由于在非去极化状态时NMDA受体本身被其离子通道内的Mg2+所阻断。而AMPA受体拮抗剂YM872能剂量依赖性地逆转高浓度地卡因诱导的感觉和运动阻滞,及显著地改善其运动功能障碍和减少染色质溶解神经元的数目,因此认为,AMPA受体参与了地卡因所致的脊髓神经毒性机制。

e) p38细胞分裂素活化蛋白激酶

细胞分裂素活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)是一组蛋白激酶,可以使目标蛋白底物中特殊丝氨酸和苏氨酸发生磷酸化,并调节许多的细胞活动如基因表达、有丝分裂、运动、代谢,还有凋亡等。p38 MAPK系统是该组蛋白激酶的一个亚组,它的激活是细胞凋亡性死亡的一个特殊的细胞内信号途径。许多刺激因素如炎症细胞因子TNFα及Ca2+等,可以激活p38 MAPK系统。局麻药,即使是在临床应用的浓度下,也能诱导p38 MAPK系统的活化。(24)利多卡因的神经毒性与p38细胞分裂素活化蛋白激酶的特别激活有关,并且是由花生四烯酸代谢产物介导。有实验证明,(25)利多卡因和阿米替定所诱导的神经细胞毒性可以被与其联合应用的p38 MAPKs拮抗剂SB203580减轻,因此认为,p38 MAPK系统参与了利多卡因的神经毒性发生。

f) 脊髓血供

局麻药具有血管活性作用,而这种作用似乎不是由α或β肾上腺素受体所介导。利多卡因可以引起皮肤血管扩张,(26)有研究认为,这是由于NO的释放而非肾上腺素能神经的作用。还有研究认为,(27)利多卡因对小动脉的影响(收缩或舒张)与其使用剂量有关。利多卡因在小于5 %的浓度时并不影响脊髓的血流量。早期的研究也发现,(28)布比卡因引起皮肤血管的扩张而罗哌卡因引起皮肤血管的收缩,对于脊髓局部血管布比卡因也起扩张作用而罗哌卡因也起收缩作用,且肾上腺素受体阻滞剂不能影响脊髓血管的直径。局麻药对血管的直接作用必然会影响它的吸收和作用时长及其对局部组织的血供,在鞘膜内应用时这种作用是否对它的神经毒性产生影响目前还不清楚。

6. 总结

鞘膜内(蛛网膜下腔)应用局麻药在产生临床脊麻作用的同时,也可引发脊髓神经系统的毒性反应,其发生率和严重程度与局麻药浓度及脊髓神经暴露于局麻药的时间相关。国内外大量的研究旨在阐明毒性产生的机理,目前认为,此机理并不完全清楚,但与局麻药在大于一定浓度时所具有的“去污剂”特性对膜的破坏作用,诱导神经细胞的凋亡,引起兴奋性氨基酸的释放,神经细胞内Ca2+ 浓度的升高造成的细胞损害相关;与局麻药的Na通道阻滞作用并不直接相关,而细胞的损伤可能导致膜Na通道蛋白的亚型变化和重排使膜的兴奋性增强可能是毒性症状中疼痛,感觉异常,痛觉过敏的病理基础。神经营养素因子可能对局麻药的神经毒性起保护作用;p38 MAPKs拮抗剂可能通过抑制细胞的凋亡而减轻局麻药的神经毒性作用;AMPA受体阻断剂则可能通过阻断神经细胞AMPA受体而减轻局麻药对神经细胞的损伤作用。局麻药具有血管活性作用,应用于鞘膜内可以影响脊髓的血流量,而此作用在神经毒性的机理中扮演何种角色还不清楚;各种局麻药之间神经毒性存在差别,而这些差别发生的机理也不清楚,都有待进一步研究。

 

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