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局麻药快速耐药性研究新进展  

2008-09-10 15:34:16|  分类: 基础知识 |  标签: |举报 |字号 订阅

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毕严斌1   类维富2

      1 山东省千佛山医院麻醉科

2 山东大学齐鲁医院麻醉科 

局麻药快速耐药性是临床工作中常见的现象,也是临床工作中较难解决的实际问题,对此麻醉医师常束手无策。尽管局麻药快速耐药性从报道至今有二十多年历史,但对此研究尚不够深入全面,目前许多研究还局限于动物试验。现将局麻药快速耐药性的研究进行综述。

一. 局麻药快速耐药性

目前,局麻药快速耐药性的定义是:尽管反复恒定剂量给予局麻药,但阻滞时间逐渐缩短,阻滞范围逐渐缩小,阻滞强度逐渐减弱⑴。此种现象的出现引起了诸多学者的关注。Choi RH 等⑵在动物试验中反复注射恒定剂量的利多卡因行坐骨神经阻滞,以阻滞时间的缩短作为快速耐药性发生的指标,结果反复注射后均出现快速耐药性。Wang C 等⑶在动物试验中采用复合动作电位(CAP)抑制时间来判断快速耐药性的发生,采用3%氯普鲁卡因连续

三次行坐骨神经阻滞,结果CAP抑制时间逐渐缩短,说明出现快速耐药性,而且对Aα/β、Aδ以及C纤维介导的CAP没有选择性阻滞作用。Lund C等 ⑷在8例腹部手术后病人采用持续恒速硬膜外输注0.5%布比卡因术后镇痛,速度为8mL/h,每小时采用针刺法测量感觉阻滞平面,结果在切皮后平均8.9±1.4h,感觉阻滞平面从术前T3.7±0.3降低为T10±0.7,同时镇痛分数(4分法)也从0升为2.1±0.2。还有许多研究也发现局麻药的快速耐药性。我们在临床工作中行硬膜外麻醉时,也常遇到给与2-3个剂量局麻药后麻醉平面缩小,阻滞强度减弱,而出现麻醉效果越来越差的现象。

二. 局麻药快速耐药性机制研究

局麻药快速耐药性与药物结构(酯类、酰胺类)和药理性质(长效、短效)无关,其机制尚不十分清楚,存在一定争议。

(一)药代动力学及药效动力学原因:有作者认为快速耐药性的发生与药代动力学及药效动力学有关。在药代动力学方面,局部水肿、硬膜外腔蛋白质浓度增加,局麻药在硬膜外腔的分布或神经周围pH值下降,使局麻药从硬膜外腔扩散到神经钠离子通道结合部位的量减少。硬膜外腔血流的增加及局麻药代谢增加可能使硬膜外腔局麻药清除增加。在药效动力学方面,核苷的对抗作用、钠离子浓度增加、伤害性感觉传人增加以及受体下调也可引起局麻药快速耐药性⑴。但这些原因均没有强有力的数据支持,同时也存在一些分歧。Choi RH等⑵采用放射性标记的利多卡因测定反复坐骨神经阻滞出现快速耐药性时,神经或皮肤内的利多卡因含量,结果神经或皮肤内利多卡因含量快速下降,说明快速耐药性的发生与药代动力学有关。为了证实快速耐药性是否与反复注射局麻药后引起的组织酸化有关,Back CE等⑸在动物试验中分别注射pH值4.2或6.8的布比卡因反复行鼠坐骨神经阻滞,结果两种不同pH值局麻药均产生快速耐药性,因而作者认为与pH值无关。因为两种药物的氢离子浓度相差400倍,结果尚无统计学意义。Mogensen T等⑹在18例病人中研究了硬膜外利多卡因阻滞快速耐药性与药物在硬膜外腔分布与排出之间的关系。采用99m 锝二乙三胺五乙酸[99mTc-DTPA]来测量利多卡因在硬膜外腔的分布,而采用血清中利多卡因浓度来测量硬膜外腔利多卡因的排泄。其中12例病人每2小时硬膜外注射2 %利多卡因20mL共4次,结果发现尽管感觉和运动阻滞平面均出现有意义的快速耐药性(第一次注射利多卡因2小时,11/12例病人感觉仍被阻滞,而第三次后只有3例感觉被阻滞)但99mTc-DTPA在硬膜外腔中的分布没有变化。另外6例病人每2小时硬膜外注射2 %利多卡因20mL,分别测量第一次和第三次注射后血清中利多卡因的浓度,尽管同样出现快速耐药性,但经测量第一次、第三次注射后血清利多卡因浓度曲线表明:利多卡因硬膜外清除率没有变化。分别为0.5±0.1和0.3±0.04mg/mL·min。说明并非由于上述原因引起利多卡因快速耐药性。总之局麻药的快速耐药性是否与药代动力学和药效动力学有关,目前尚无定论,仍需大量的实验和临床研究加以证实。

(二)其它原因:由于上述药代动力学和药效动力学方面研究的不确定性,一些研究试图从其它方面获取局麻药快速耐药性的原因和机制,但也都不够全面。Wang C等⑶在动物试验研究中将坐骨神经从脊髓发出处切断,结果再反复阻滞坐骨神经时即不出现快速耐药性。第一次和第三次注射局麻药后CAP的抑制时间分别为108±20,92±14min。而没有切断的正常动物分别为110±20,75±6min(ρ<0.05)。说明坐骨神经与脊髓连接的完整性是影响快速耐药性发生的一个主要因素。Mogensen T等⑺在30例腹部大手术后急性疼痛病人和12例非手术慢性疼痛病人中,研究两种不同性质的疼痛对快速耐药性的影响。两组病人均持续硬膜外注射0.5%布比卡因8mL/h,给予负荷量后两组感觉阻滞平面相同。连续观察16小时后,结果手术后病人组中只有4例(13%)能够维持起初的阻滞平面,痛觉评分在2分以下(2为中等程度疼痛),而慢性疼痛病人组中却有7例(58%)(p<0.01)。平均感觉阻滞时间慢性疼痛组病人明显长于手术组病人(13.1±1.2和8.5±0.7h)。说明外科急性损伤可加快感觉平面的消退,其机制尚不十分清楚。局麻药快速耐药性可由于两次注射的时间间隔延长,而加快产生,因此Lee  KC等⑻据此推测热敏疼痛(Thermal hyperalgesia)也可加速局麻药快速耐药性的发生,并在动物试验中进行了研究,结果发现反复3次注射利多卡因和2-氯普鲁卡因后动物在接受56℃的热板试验时均出现热敏疼痛,且均发生快速耐药性。作者认为热敏疼痛可加速快速耐药性的发生。

三.局麻药快速耐药性的预防和应对措施

由于局麻药快速耐药性的发生机制尚不十分清楚,因此对此现象的预防和治疗方法也有限,一些应对措施也均限于动物试验。Lee  KC等⑻在上述研究中证实热敏疼痛可以加快局麻药快速耐药性的发生,而非竞争性NMDA受体拮抗剂MK-801可以预防热敏疼痛的发生。作者推测它也可以预防局麻药快速耐药性的发生。在动物试验中预先给予MK-801,结果动物均不出现快速耐药性,并预见NMDA受体拮抗剂将来有临床使用价值,可以用它延长局麻药的作用时间。因为NO是脊髓NMDA通路的第二信使,可能与热敏疼痛的脊髓机制有关。作者在上述研究的基础上对NO合成酶抑制剂是否可以抑制局麻药快速耐药性作了进一步研究。将6种不同浓度的N-硝基-L精氨酸甲酯(L-NAME)采用随机双盲法腹腔注射,结果发现对照组动物均发生快速耐药性,第三次注射局麻药的阻滞时间只有第一次的30%,L-NAME可以抑制快速耐药性的发生,并且发现呈剂量依赖性,0.2mg/KG L-NAME可以抑制快速耐药性达50%,而50mg/KG可以完全抑制其发生,因此NO途径可能与快速耐药性的发生有关⑼。Wang C等⑽对NO合酶抑制剂的作用作了进一步研究,进一步提供了证据,发现鞘内注射L-NAME比腹腔内注射预防快速耐药性强25倍,说明其作用点位于脊髓部位,至少部分在此部位,当动物T10脊髓处被截断时,并不影响L-NAME的作用,说明中枢的下行传导通路在此不起作用。

除NMDA受体拮抗剂及NO合酶抑制剂外, Lund C等⑷在腹腔手术后病人中也发现当术后镇痛出现快速耐药性,硬膜外阻滞平面减少5个阶段或5个以上时静脉给予10mg吗啡,结果所以病人阻滞平面均向头端扩展达到起始阻滞水平,且镇痛分数也下降为0.3±0.3,说明静脉吗啡对硬膜外镇痛有协同作用,可以减缓快速耐药性的发生,可以改善术后镇痛。

局麻药快速耐药性的发生给临床麻醉工作带来许多不利影响,尤其是对一些需长时间镇痛如术后镇痛或慢性疼痛病人更为不利,而目前对局麻药快速耐药性的机制及解决方案尚不十分清楚,因此进一步对此研究显得十分必要,研究发明作用时间更长的局麻药可能是解决此问题的一个方法。另外许多研究还在局麻药的剂型方面也做了改变,以期延长局麻药的作用时间。如采用脂质体、微球体或其他微颗粒形式的持续释放系统来给予局麻药⑾。Castilloj等将布比卡因和小量地塞米松及可生物降解的复合体PLGA混合在一起给,动物实验证实安全性很高,神经阻滞可持续2至7天⑿。早期的人体实验也显现出较好的前景⒀。相信在不久的将来,局麻药快速耐药性问题将被解决。

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