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转【纳洛酮的作用机制与临床应用现状 】  

2008-09-03 21:32:36|  分类: 基础知识 |  标签: |举报 |字号 订阅

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 纳洛酮(naloxone)于1960年合成,1963年开始用于临床。近年来随着研究深入,内源性阿片肽主要是β-内啡肽(β-EP)在各种疾病的病理生理过程进一步明确。纳洛酮作为阿片受体的特异性拮抗剂,能阻断和逆转内源性阿片肽的毒性作用,目前已广泛应用于临床各学科。现就近几年的临床应用状况综述如下。

  1  纳洛酮的药理作用

  1.1  【药代动力学】  纳洛酮又称丙烯吗啡酮,为羟二氢吗啡酮的衍生物,其盐酸盐熔点200℃~205℃,溶于水和乙醇,不溶于乙醚。静脉和气管内给药1~2min生效;肌注和皮下注射5~10min见效;口服效果差,仅为肠外给药作用的1/50。血浆半衰期90min,重复用药才能保持有效的血药浓度,作用持续时间45~90min。纳洛酮能自由通过血脑屏障,其通过速度是吗啡的12倍,给药5min脑内浓度比血浆高4.6倍,全身血药浓度平行下降。纳洛酮的主要代谢方式是在肝脏进行生物转化与葡萄糖醛酸结合,72h内70%纳洛酮在肝脏代谢,经尿排出[1]。

  1.2  【纳洛酮的作用原理】  纳洛酮是μ.κ.δ受体竞争性拮抗剂而无激动活性,与阿片受体的亲和力大于吗啡和脑啡肽,能竞争性地阻断阿片样物质和内源性阿片肽介导的各种效应[2]。内源性阿片肽的主要生理作用为:(1)镇痛作用。针刺麻醉效应与内源性阿片肽升高有关;(2)抑制呼吸。内源性阿片肽通过降低脑干神经细胞对二氧化碳的敏感性而抑制呼吸。新生儿及早产儿周期性呼吸、呼吸暂停及低血压等则与血浆及脑脊液中内啡肽水平增高有关;(3)降低血压、减慢心率;(4)能促进垂体释放生长激素、促甲状腺素等;抑制促性腺激素、ACTH和垂体后叶素的释放;可升高血糖;(5)促进缺血性脑水肿的形成和发展[3]。

  1.2.1  【纳洛酮治疗各种休克的作用机制】  有效循环血量的锐减是各种休克的根本原因。而人体在休克情况下,机体处于应激状态,下丘脑释放因子促使腺垂体释放ACTH和β-EP。β-EP能作用于肾上腺髓质或交感神经末梢,产生心血管神经抑制作用,对休克病理生理的演变具有重要作用。纳洛酮通过拮抗应激状态下大量释放的β-EP,使前列腺素和儿茶酚胺的循环机制得以重建[4],同时它能迅速逆转β-EP对循环和呼吸的抑制,有助于中枢神经与心肌功能的恢复。

  1.2.2  【纳洛酮治疗颅脑损伤的作用机制】  在颅脑损伤中,机体处于应激状态,下丘脑释放因子,促使腺垂体释放ACTH和β-EP,从而引起心脑等重要脏器功能障碍。同时加重脑组织水肿区半暗带的大脑神经元突触传递障碍。纳洛酮为阿片受体拮抗剂,透过血脑屏障快,其亲和力大于阿片肽,使用纳洛酮后一方面反馈抑制了下丘脑垂体分泌内源性阿片肽,另一方面由于纳洛酮对特异性阿片肽受体的有效拮抗而加速了外周血浆β-EP的分解,并与脑内吗啡受体结合,使β-EP失活。另外还具有抗凝、降低血黏度作用,能增加脑缺血区血流量。抑制花生四烯酸(AA)的代谢,调节前列腺素和血栓素平衡,改善微循环,减轻脑水肿,促进损伤神经功能恢复,从而逆转颅脑损伤引起的神经功能障碍。

  1.2.3  【纳洛酮治疗新生儿呼吸抑制的作用机制】  早产儿、胎儿窘迫、新生儿窒息及新生儿疾病时,可导致β-EP显著升高,其血浆浓度与新生儿窒息程度密切相关。β-EP可能参与了新生儿窒息后脑损伤的病理生理机制[5]。纳洛酮通过拮抗β-EP可用于改善新生儿的中枢神经系统抑制和呼吸功能低下;缩短新生儿原发性窒息和婴儿窒息综合征的窒息时间;增加新生儿缺氧后的脑灌注、减轻脑水肿等。

  1.2.4  【纳洛酮在心、肺、脑复苏过程的作用机制】  在心、肺、脑复苏过程中机体经历了血液循环停止,继发严重缺氧、酸中毒等病理过程,β-EP大量释放,增大了心、肺、脑复苏的难度。纳洛酮能通过以下渠道使复苏成功率明显提高:(1)纳洛酮能逆转β-EP所介导的心肺脑功能抑制使内脏神经放电加强、儿茶酚胺释放增加,使复苏中外源性肾上腺素效应得到更好发挥;同时能增加脑缺血区血流量、减轻脑水肿,促进复苏成功。(2)纳洛酮通过其非特异的非阿片受体作用增加复苏的成功率。①抗氧化作用;②稳定肝溶酶体膜,减少生物活性因子(如心肌抑制因子)的释放;③抑制花生四烯酸代谢,减少血栓素A2和白三烯的合成和释放,抑制血小板聚集,防止DIC的发生;④恢复膜泵Na+-K+-ATP酶功能,使离子转运正常进行,解除细胞内钙离子超载,减少或避免细胞死亡;⑤直接加强心脏肾上腺素β-受体的效应[3]。

2  纳洛酮的临床应用

  2.1  【治疗休克】  任成山等[6]通过测定26例危重休克患者的血浆β-EP含量,结果明显高于对照组,其中14例患者首次静脉注射纳洛酮0.8mg,1h后血压升至正常,复查血浆β-EP含量亦明显下降,与正常对照组比较有显著差异。周府伯等[7]应用纳洛酮、生脉治疗老年人急性心肌梗死并发休克11例,结果发现在常规治疗基础上,加用生脉和纳洛酮可使患者升高血压和稳定心率,使病死率明显降低。杜可周等[8]用纳洛酮治疗肾综合征出血热重度休克患者18例,取得了满意的疗效,在快速扩容的同时,加用纳洛酮可迅速纠正休克,使休克持续的时间缩短,从而有利于肾血流量增加,减轻肾损伤,提高治愈率。早期应用纳洛酮,能使血压迅速改善,提高存活率。国外已将纳洛酮用于各类休克患者,取得满意疗效。

  2.2  【治疗颅脑损伤】  缪建平等[9]报道,将急性颅脑损伤患者随机分为纳洛酮治疗组(治疗组)和常规治疗组(对照组)各40例。前者在颅脑损伤后12h以内,以常规治疗为基础,再给予纳洛酮12~16mg,静脉滴注,24h维持,连续3天后剂量改为4.8mg,连续7天,10天为1个疗程。治疗组用纳洛酮后血浆β-EP均值较对照组下降明显。疗效观察,治疗组总有效率达92.5%,对照组总有效率达75.5%,经统计学处理其差异显著。王克定等[10]用0.8~1.2mg加入5%葡萄糖250ml,静脉滴注,每日1次,共14天,治疗脑梗死60例,总有效率为94%,优于丹参组,明显优于维脑路通组,差异性显著,且治疗组1天之内显效率为33%。鱼桂芳等[11]用纳洛酮4.0mg加入5%葡萄糖500ml,静脉滴注,每日1次,共14天,治疗急性脑梗死30例中,基本治愈8例,显效9例,进步10例,总有效率为90%。

  2.3  【治疗儿科疾病】  张爱国等[12]报道,在常规综合治疗的基础上加用纳洛酮治疗新生儿肺炎伴呼吸衰竭43例,即在吸氧、抗感染、支持疗法等综合治疗的基础上加用纳洛酮20~40μg/(kg·次)治疗,每日1次静脉注射,再给予0.2mg加入5%葡萄糖液40ml中静脉滴注4h,每日1次,连用3天。结果治疗组与对照组(常规综合治疗组)有效率分别为88.4%和55.9%,两组病死率分别为4.65%和20.58%,差异具有显著性。张亚京等[13]报道应用纳洛酮治疗中、重度新生儿缺氧缺血性脑病(HIE)50例,并与对照组20例对照,结果显示,治疗组加用纳洛酮后,临床症状和体征均呈明显好转或消失,疗效显著;在4~6天和7~10天的NBNA评分均值均明显优于对照组,表明纳洛酮有缩短HIE病程的作用。

  2.4  【用于心肺复苏】  陈天铎等[14]用纳洛酮治疗心脏骤停41例,复苏成功率为42.9%,远较常规治疗复苏成功率14.3%为高,差异有显著性。

  2.5  【治疗急性中毒】  严华[15]先用纳洛酮0.8~1.2mg静脉注射,继用2.4mg/h加入5%葡萄糖250ml静脉滴注,治疗急性酒精中毒昏迷患者,起效快,一般1~2h清醒。纳洛酮也用于镇静安眠药物中毒治疗,一般3~8h可清醒,其总有效率为93.8%。华高松等[16]应用纳洛酮治疗急性重度一氧化碳中毒30例结果表明,能明显缩短昏迷时间,降低重度一氧化碳中毒患者的致残率、植物状态和病死率。胡家庭等[17]选择重度急性有机磷农药中毒致中毒性心肌病患者68例,随机分成两组,对照组给予洗胃、解毒、给氧、利尿、抗炎等综合治疗,治疗组在上述治疗基础上,给予纳洛酮0.8~1.2mg静脉注射,而后0.4~0.8mg/h静脉注射维持,直至清醒。治疗组的治愈率为76.4%,对照组为61.7%,差异有显著性。丁勇[18]报道用纳洛酮抢救地西泮中毒,疗效显著而安全。余长河等[19]报道了使用纳洛酮与解磷定注射液联合抢救重度有机磷中毒合并呼吸衰竭62例,取得了满意的疗效。

  纳洛酮临床应用是有效和安全的,有报道用双盲法剂量递增,最后日剂量达52.3~90.0mg,甚至更高,为常用量的几十倍甚至上百倍,除常见的恶心、呕吐、厌食外,未发现其他危及生命的毒副作用,上述反应只需减慢给药速度即可缓解,一般不需要终止治疗。但纳洛酮的药理作用方面尚存在许多谜团,仍需临床工作者和基础工作者进一步深入研究。

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